جهش‌های ژنتیکی که عامل شکست خوردن شیمی‌درمانی هستند

به گزارش نیوز مدیکال نت، بررسی جدیدی که با همکاری پژوهشگران "دانشگاه فناوری نانیانگ"(NTU) و "بیمارستان عمومی سنگاپور"(SGH) انجام شده است، نشان می‌دهد که بروز جهش در یک ژن مهم، دلیل اصلی شکست خوردن شیمی‌درمانی در برخی از بیماران مبتلا به نوعی سرطان خون است.

جدیدترین داده‌های سازمان ثبت سرطان سنگاپور نشان می‌دهند که این نوع سرطان خون موسوم به "لنفوم"(Lymphoma)، پنجمین سرطان شایع در مردان و ششمین سرطان شایع در زنان سنگاپور است. این سرطان که به طور کلی به "لنفوم هاجکین"(Hodgkin lymphoma) و "لنفوم غیر هاجکین"(Non-Hodgkin lymphoma) تقسیم می‌شود، اغلب با شیمی‌درمانی تحت درمان قرار می‌گیرد.

با وجود این، بیشتر بیماران مبتلا به انواع تهاجمی لنفوم غیر هاجکین، به درمان سنتی پاسخ نمی‌دهند و گروهی از بیمارانی که در ابتدا پاسخ می‌دهند، عود کردن بیماری و نتایج کشنده آن را تجربه می‌کنند.

این گروه پژوهشی به سرپرستی "ناوین ورما"(Navin Verma)، استادیار دانشگاه فناوری نانیانگ و "نیکلاس گریگوروپولوس"(Nicholas Grigoropoulos)، مشاور ارشد بخش خون‌شناسی بیمارستان عمومی سنگاپور، برای حل کردن معمای شکست شیمی‌درمانی در برخی از بیماران مبتلا به لنفوم غیر هاجکین، اطلاعات بیش از هزار بیمار را در یک پایگاه داده ژنتیکی در انگلستان مورد بررسی قرار دادند. آنها در مجموع، ۱۶۷ نمونه لنفوم غیر هاجکین متعلق به بیماران را با همکاری گروه‌های پژوهشی "دانشگاه کمبریج"(University of Cambridge) تجزیه و تحلیل کردند.

پژوهشگران با کمک فناوری پیشرفته توالی‌یابی ژن، ناهنجاری‌های ژن ایجادکننده سرطان را در نمونه‌های به دست آمده از بیمارانی که شیمی‌درمانی آنها با شکست مواجه شده بود، بررسی کردند. آنها دریافتند که بروز جهش در ژن "DDX3X" که مسئول پردازش و انتقال سیگنال‌های رشد سلولی است، احتمالا به انعطاف‌پذیری سلول‌های سرطانی کمک می‌کند. این نتیجه در مرحله بعد، با استفاده از روش‌های مولکولی پیشرفته تایید شد.

این گروه پژوهشی، داده‌های ژنتیکی پروژه خود و داده‌های به دست آمده از پژوهش‌های پیشین را ترکیب کردند و با کمک تجزیه و تحلیل پیشرفته دریافتند که میزان بقا در بیماران مبتلا به لنفوم که جهش‌های DDX3X را دارند، به صورت قابل توجهی کمتر از بیماران بدون چنین جهش‌هایی است. همچنین، آنها دریافتند که جهش‌های DDX3X، به افزایش فعالیت نوعی مکانیسم سیگنال‌دهی موسوم به "STAT" منجر می‌شوند که به سلول‌های سرطانی امکان زنده ماندن را می‌دهد.

پژوهشگران پس از بررسی‌های بیشتر، مهارکننده‌های "STAT3" را که عضوی از خانواده STAT هستند و در فعالیت‌های بیولوژیکی از جمله رشد و تکثیر مداخله می‌کنند، آزمایش کردند و دریافتند که این مهارکننده‌ها، سلول‌های لنفوم دارای جهش DDX3X را به صورتی موثرتر از شیمی‌درمانی استاندارد از بین می‌برند.

اگرچه پژوهش‌های بیشتری مورد نیاز است اما یافته‌های این پژوهش امید می‌دهند که داروهای جدید و بهتری برای جلوگیری از فعالیت STAT ارائه شوند و میزان بقای بیماران مبتلا به لنفوم غیر هاجکین دارای جهش‌های DDX3X را بهبود ببخشند. پزشکان ممکن است در آینده بتوانند چنین جهش‌هایی را آزمایش کنند تا بررسی بهتری در مورد نتایج شیمی‌درمانی بیماران مبتلا به لنفوم غیر هاجکین داشته باشند.

ورما گفت: اکنون که می دانیم جهش‌های DDX3X، از بین بردن برخی از سلول‌های سرطانی به واسطه شیمی‌درمانی را دشوار می‌کنند، می‌توان پیش از آغاز درمان، بیماران مبتلا به چنین جهش‌هایی را با بررسی‌های آزمایشگاهی شناسایی کرد. شناسایی زودهنگام به پزشکان امکان می‌دهد تا نتیجه شیمی‌درمانی این گروه از بیماران را بهتر درک کنند و بتوانند درمان شخصی‌سازی‌شده را از همان ابتدا ارائه دهند تا از زمان گرانبهایی که در غیر این صورت صرف شیمی‌درمانی بیهوده می‌شود، استفاده کنند.

یافته‌های این پژوهش، شکل تهاجمی لنفوم غیر هاجکین را آشکار می‌کند و بینش‌هایی را در مورد گزینه‌های درمانی جدید برای این گروه از بیماران که شانس بقای کمتری دارند، ارائه می‌دهد.

DDX۳X چیست؟

ژن DDX3X که روی کروموزوم X قرار دارد، اطلاعات سلولی را پردازش می‌کند و سیگنال‌هایی را برای رشد سلول می‌فرستد. اگرچه پژوهش‌های پیشین، دخالت این ژن را با بروز بسیاری از انواع سرطان مرتبط کرده‌اند اما نقش آن در لنفوم غیر هاجکین تاکنون به دقت در سطوح مولکولی مورد بررسی قرار نگرفته بود.

گریگوروپولوس گفت: ما از تجربه بالینی گسترده خود در زمینه درمان بیماران مبتلا به لنفوم در بیمارستان عمومی سنگاپور، برای طراحی و اجرای پژوهش‌های خود استفاده کردیم و نشان دادیم که جهش DDX3X با مقاومت در برابر شیمی‌درمانی مرتبط است. با وجود این، باید بررسی‌های بیشتری صورت بگیرد. ما اکنون به تلاش‌های پژوهشی خود و کشف داروهای جدید ادامه می‌دهیم و همچنین، تلاش می‌کنیم تا روش‌های تشخیصی را برای کمک کردن به افراد مبتلا به جهش‌های DDX3X، نه تنها در لنفوم، بلکه در سایر سرطان‌های متداول نیز ادامه ‌دهیم.

"آتیش کیژاکیل"(Atish Kizhakeyil)، از پژوهشگران این پروژه گفت: پیش از این، نقش دقیق ژن DDX3X در پیشروی لنفوم، کمتر شناخته شده بود. من باور دارم که یافته‌های ما در مورد از دست رفتن عملکرد DDX3X، به بهبود نتایج درمان بیماران مبتلا به لنفوم از راه تغییر دادن DDX3X کمک می‌کند.

پروفسور "درموت کلر"(Dermot Kelleher)، پژوهشگر "دانشگاه بریتیش کلمبیا"(UBC) گفت: درک بیشتر این ژن و تغییرات ویژه در جهش‌های آن به ما کمک خواهد کرد تا درمان‌های جدیدی را ابداع کنیم که امکان نجات دادن بیماران دارای ژن جهش‌یافته را فراهم می‌سازند.

این گروه پژوهشی با تاکید بر اهمیت دسترسی و استفاده از نمونه‌های لنفوم غیر هاجکین تاکید کردند که بدون وجود این نمونه‌ها، فرضیه‌ها و نظریه‌های پژوهشی به همان صورتی که هستند، باقی خواهند ماند و هیچ روش درمانی یا راه بهتری برای تشخیص سرطان وجود نخواهد داشت.

پژوهشگران سعی دارند بررسی‌های بیشتری انجام دهند که می‌توانند براساس بینش آنها در مورد DDX3X، به توسعه داروهای جدید برای درمان سرطان کمک کنند و یک هدف برای درمان بهتر لنفوم و حتی فراتر از آن باشند.

این پژوهش، در مجله "Molecular Cancer" به چاپ رسید.