کشفی که راه فرار سرطان لوزالمعده را سد می‌کند

جهش‌ها در یک پروتئین به نام KRAS انواع تومورها از جمله بیش از ۹۰ درصد سرطان‌های لوزالمعده را تحریک می‌کنند. پس از دهه‌ها تلاش، داروسازان درمان‌هایی را توسعه داده‌اند که به طور انتخابی سلول‌های سرطانی جهش‌یافته KRAS را از بین می‌برند، اما این درمان‌ها معمولا فقط یک تاخیر موقت قبل از مقاوم شدن سلول‌ها و پیشرفت بیماری به مراحل پیشرفته‌تر ارائه می‌دهند.

به نقل از نیچر، گروهی به رهبری سوبراتا سن و هیروشی کاتایاما از بخش آسیب‌شناسی مولکولی انتقالی در مرکز سرطان دانشگاه تگزاس، اکنون پروتئینی را شناسایی کرده‌اند که در ایجاد مقاومت نقش دارد و فرصتی را برای گسترش پاسخ درمانی در سرطان لوزالمعده و سایر تومورهای مرتبط با KRAS فراهم می‌کند.

مسیرهای بقا برای سرطان

پروتئین KRAS معمولا پس از فعال شدن یک پروتئین سطح سلولی به نام گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) فعال می‌شود. این امر باعث ایجاد یک واکنش زنجیره‌ای از رویدادهای مولکولی می‌شود که در آن انواع پروتئین‌های دیگر فعال شده و به صورت ترکیب‌هایی سازماندهی می‌شوند که در نهایت ژن‌هایی را که رشد و تکثیر سلول را تقویت می‌کنند، روشن می‌کنند. سن می‌گوید: سلول‌هایی که در برابر داروهای هدف قرار دهنده KRAS مقاومت می‌کنند، اغلب این مسیرهای سیگنال‌دهی پایین‌ دست را تنظیم می‌کنند.

سن و همکارانش در ابتدا به دنبال ویژگی‌های مولکولی مرتبط با مراحل اولیه سرطان لوزالمعده با هدف توسعه نشانگرهای زیستی تشخیص زودهنگام این بیماری بودند. این تلاش منجر به کشف پروتئینی به نام RASH3D19 شد. اطلاعات نسبتا کمی در مورد این مولکول وجود داشت، اگرچه مطالعات قبلی نشان داده بود که می‌تواند با انواع مولکول‌های سیگنال‌دهنده سلولی که می‌توانند در رشد تومور نقش داشته باشند، تعامل داشته باشد. بر این اساس، محققان برای بررسی چگونگی تلاقی RASH3D19 با سیگنال‌دهی EGFR-KRAS در مدل‌های تومور لوزالمعده، تغییر مسیر دادند.

آنها دریافتند که RASH3D19 نقش بسیار برجسته‌ای در این مسیر ایفا می‌کند و در یک مجموعه بزرگ‌تر از پروتئین‌ها که مستقیما واسطه سیگنال‌دهی ناشی از EGFR هستند، جمع می‌شود. سن می‌گوید: بیان بیش از حد این پروتئین در واقع منجر به افزایش بیان پروتئین‌هایی شد که در پایین‌دست KRAS در ترویج تکثیر و سایر مسیرهای بقا برای سلول‌های سرطانی نقش دارند.

ارائه درمان‌های بادوام‌تر

این امر RASH3D19 را به عنوان یک هدف دارویی موازی امیدوارکننده برای KRAS قرار می‌دهد و به محققان اجازه می‌دهد تا در طول درمان، یک مسیر فرار حیاتی برای سلول‌های تومور را مسدود کنند. سن می‌گوید: هیجان‌انگیزترین چیزی که ما پیدا کردیم، این است که وقتی این ژن را خاموش کردیم، سلول‌هایی که در برابر داروهای مهارکننده KRAS مقاومت پیدا کرده بودند، دوباره حساس شدند.  

کاتایاما خاطرنشان می‌کند که اثرات غیرفعال‌سازی RASH3D19 تقریبا در طیف وسیعی از سرطان‌های جهش‌یافته KRAS، از جمله مدل‌های تومور لوزالمعده، راست‌روده و روده بزرگ و ریه انجام شد. این نشان می‌دهد که درمان‌هایی که این پروتئین را هدف قرار می‌دهند، می‌توانند به طور بالقوه با مهار KRAS جهش‌یافته ترکیب شوند تا مزایای پایدارتری را در طیف وسیعی از بدخیمی‌ها ارائه دهند.

چنین ترکیبی ممکن است ضربه نهایی را به سرطان لوزالمعده وارد نکند، اما فرصت افزایش بیشتر بقای بیمار و کیفیت زندگی را فراهم می‌کند. در نهایت، ما آرزو داریم در شرایطی قرار بگیریم که ترکیبی از داروها، سرطان لوزالمعده را به یک بیماری مزمن قابل کنترل بالینی به جای یک بیماری کشنده تبدیل کند.